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白血病四大靶向治療藥物盤點(diǎn)

      白血病是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，又稱“血癌”。白血病細(xì)胞因?yàn)樵鲋呈Э�、分化障礙、凋亡受阻等機(jī)制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤(rùn)其他非造血組織和器官，同時(shí)抑制正常造血功能。白血病按照起病的急緩分為急、慢性白血病，急性白血病細(xì)胞分化停滯在早期階段，以原始及早幼細(xì)胞為主，疾病發(fā)展迅速，病程數(shù)月。慢性白血病細(xì)胞分化較好，以幼稚或成熟細(xì)胞為主，發(fā)展緩慢，病程數(shù)年。
     

      臨床上常見(jiàn)的白血病主要有四類：急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）、急性髓細(xì)胞白血病（AML）、慢性髓細(xì)胞白血�。–ML）、慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）。我國(guó)各型白血病的發(fā)病率依次為AML＞ALL＞CML＞CLL。
我國(guó)四大類白血病的發(fā)病情況

       近年來(lái)，隨著新型靶向藥物的不斷推出，白血病臨床治療上取得了突破性成績(jī)，本文對(duì)這四類白血病靶向治療藥物進(jìn)行盤點(diǎn)。AML是成人最常見(jiàn)的急性白血病，也是在常見(jiàn)血液腫瘤控制較差的一個(gè)，復(fù)發(fā)率很高。在靶向藥物出現(xiàn)之前，AML患者通常首先進(jìn)行“誘導(dǎo)化療”，常用3+7標(biāo)準(zhǔn)化療（阿糖胞苷7天加上3天的蒽環(huán)類抗生素），后續(xù)再?gòu)?qiáng)化鞏固化療或進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植治療。但AML患者中，只有少數(shù)能夠成功進(jìn)行骨髓移，大多數(shù)不僅可能對(duì)化療無(wú)反應(yīng)而且會(huì)逐漸進(jìn)展成復(fù)發(fā)或難治性AML，5年生存率極低。
2000年5月，輝瑞Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 獲得加速批準(zhǔn)，作為經(jīng)歷復(fù)發(fā)的CD33陽(yáng)性AML老年患者的獨(dú)立治療方法，成為首個(gè)可用于AML患者的靶向藥物。但隨后的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)因安全性和有效性問(wèn)題在2010年退出市場(chǎng)，不過(guò)輝瑞之后探索了該藥物的低劑量臨床效果，在2017年9月被FDA重新批準(zhǔn)上市，用于新診斷CD33陽(yáng)性成人AML患者治療、2歲以上復(fù)發(fā)性和難治性AML患者治療。
2017年以來(lái)，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了諾華Midostaurin、新基/agios Enasidenib及agios ivosidenib 等新型AML靶向治療藥物（見(jiàn)下表），為AML患者治療帶來(lái)了新的希望。

       Midostaurin能抑制FLT3與KIT等在細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中的多種關(guān)鍵酶，干擾癌細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，被FDA批準(zhǔn)用于與化療聯(lián)合使用治療FLT3陽(yáng)性的急性骨髓性白血病初治患者。AML患者中大約有17%-34%存在FLT3突變，這類患者病情發(fā)展迅速且復(fù)發(fā)率高，在一項(xiàng)大名為PARIFY的III期臨床中，Midostaurin聯(lián)合阿糖胞苷（cytarabine）+柔紅霉素用于FLT3+AML初診患者，相比僅用化療方案可減少23%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位無(wú)事件生存期顯著改善（8.2個(gè)月 vs 3.0個(gè)月）。
Enasidenib是首個(gè)異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）抑制劑，用于攜帶IDH2突變的復(fù)發(fā)難治型AML患者治療，AML患者中攜帶IDH2突變的比例大約為8%~19%。該藥物上市是基于一項(xiàng)199人參與的I/II期單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果，使用6個(gè)月以上Enasidenib有19%病人完全應(yīng)答，中位應(yīng)答時(shí)間為8.2個(gè)月，完全應(yīng)答人群中位生存期為19.7個(gè)月。
Ivosidenib是一款靶向IDH1酶的抑制劑，用于針對(duì)IDH1突變的復(fù)發(fā)難治型AML患者，6-10％的AML患者存在IDH1突變。在一項(xiàng)單臂I期臨床試驗(yàn)中，每日500毫克Ivosidenib在IDH1變異患者產(chǎn)生30%完全應(yīng)答，中值應(yīng)答時(shí)間為8.2個(gè)月。總客觀應(yīng)答率42%，中值應(yīng)答時(shí)間為6.5個(gè)月。

      急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)是一種起源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病。ALL兒童期(0～9歲)為發(fā)病高峰，可占兒童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%-30%左右。
兒童ALL是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤性疾病之一。截至2012年，小兒ALL的完全緩解（CR）率可達(dá)95%以上，5年以上持續(xù)完全緩解（CCR）率可達(dá)65%～80%。成人ALL的完全緩解率達(dá)70%~90%，3~5年無(wú)病生存率達(dá)30%~60%。
化療是ALL最主要的治療方法，靶向治療是部分具有特殊靶點(diǎn)患者的治療選擇，是近年來(lái)新開(kāi)展的治療方法。目前獲批藥物主要有伊馬替尼、達(dá)沙替尼、泊那替尼等小分子靶向藥物。單抗藥物、細(xì)胞治療藥物在成人ALL治療中也取得了顯著效果。

       Ph+ALL被視為是ALL中預(yù)后較差的亞型，占成人B-ALL的20%~25%，誘導(dǎo)化療中加入TKI抑制劑已經(jīng)成為Ph+ALL患者誘導(dǎo)化療的金標(biāo)準(zhǔn)，伊馬替尼（imatinib）、達(dá)沙替尼（dasatinib）、泊那替尼（ponatinib）等一二三代TKI抑制劑誘導(dǎo)治療CR率均超過(guò)90%。
目前抗體藥物、細(xì)胞治療藥物用于ALL也有了重大進(jìn)展。Blinatumomab是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)雙特異性抗體，同時(shí)針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的CD19抗原和T細(xì)胞表面的CD13抗原。相比化療藥物，blinatumomab將復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞ALL中位生存時(shí)間延長(zhǎng)了近一倍（7.7個(gè)月 VS 4個(gè)月），且Blinatumomab組的治療12周臨床緩解率更高（34% vs 16%；P＜0.001）。
inotuzumab ozogamicin是靶向CD22的抗體藥物偶聯(lián)物，CD22是一種在幾乎所有的B細(xì)胞惡性腫瘤中表達(dá)的細(xì)胞表面抗原。根據(jù)INO-VATE 1022的試驗(yàn)結(jié)果，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比inotuzumab ozogamicin治療組完全緩解率顯著提高(80.7% vs 29.4%)，同時(shí)，與化療相比，inotuzumab ozogamicin也顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期（中位PFS： 5.0個(gè)月 vs. 1.8個(gè)月），但在OS（總生存期）方面，治療組表現(xiàn)出較長(zhǎng)OS趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（中位OS：7.7個(gè)月[95% CI, 6.0-9.2] vs. 6.7個(gè)月[95% CI, 4.9-8.3]）。
諾華Tisagenlecleuce的獲批是腫瘤治療的里程碑事件，Tisagenlecleuce是全球首個(gè)獲批的CAR-T細(xì)胞療法，Study B2202研究結(jié)果顯示，63例患者AL患者中52例實(shí)現(xiàn)應(yīng)答（CR），其中40例在輸注后的前3個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全緩解（觀察到腫瘤消失）。52例產(chǎn)生應(yīng)答患者的中位隨訪時(shí)間4.8個(gè)月。29例患者在諾華提交BLA時(shí)仍維持緩解，這29例患者的隨訪時(shí)間均接近1年。